Marvel's Avengers beginnt am sogenannten A-Day, dem Tag, an dem Captain America, Iron Man, Hulk, Black Widow und Thor das neue Hauptquartier der Avengers in San Francisco enthüllen, ausgestattet mit neuester Technologie sowie ihrem neuen fliegenden Fahrzeug, das von einer neuen experimentellen Energiequelle angetrieben wird.

Von ihrer fliegenden Basis aus können Spieler Hero-Missionen (Einzelplayer) und Warzone-Missionen (Koop) an verschiedenen sensiblen Orten auf der ganzen Welt absolvieren. Bis zu vier Spieler können sich online zusammenschließen, um die Erde gegen immer gefährlichere Bedrohungen zu verteidigen, denen nur die Avengers gewachsen sind. Die Geschichte entfaltet sich im Laufe vieler Jahre, wobei jeder neue Superheld und jede neue Region kostenlos zum Spiel hinzugefügt wird.