Fallout: New Vegas spielt im Jahr 2280, Hunderte von Jahren nach dem nuklearen Holocaust und einige Jahre nach den Ereignissen von Fallout 3, während die Spieler das Alter, die Rasse und die Statistiken ihres Charakters anpassen können. Die Handlung beginnt, als der Hauptcharakter erschossen wird. Ein unbekanntes Paket wurde dem Protagonisten gestohlen, und die Täter lassen ihn zurück, in dem Glauben, dass er tot ist. Ein Roboter findet den Hauptcharakter und bringt ihn zu Doc Mitchell, der ihn heilt. Fallout: New Vegas ist ein eigenständiges Abenteuer und erfordert kein Wissen über die Ereignisse von Fallout 3, obwohl es einige Anspielungen auf die wichtigsten Ereignisse der letzten Episode der Serie geben wird. Es gibt wesentliche Unterschiede im Ton des Titels, und New Vegas ist keine Geisterstadt, sondern eine "lebendige" Stadt, die floriert!