Gerade als die Bedrohung durch Resident Evil der Vergangenheit anzugehören schien, taucht eine neue, erschreckende Epidemie auf, die selbst den ruhigsten Spieler zittern lässt. Held Chris Redfield kehrt zurück, diesmal nach Afrika, wo ein beunruhigender Vorfall biologischen Horrors gemeldet wurde, der Menschen und Tiere in psychotische Zombies verwandelt. Chris nimmt die Mission an, die böse Verschwörung hinter diesem schrecklichen Fall aufzudecken.