Dead Rising 2 ist die Fortsetzung des erfolgreichen Dead Rising, das weltweit Millionen von Exemplaren verkauft hat. Der Spieler übernimmt die Rolle des ehemaligen Motorradrennchampions Chuck Greene, der nach Fortune City, Amerikas neuer Glücksspielhauptstadt, gekommen ist, um an "Terror is Reality" teilzunehmen, einer grausamen Spielshow, bei der die Teilnehmer in von Zombies bevölkerten Umgebungen überleben müssen, um große Geldpreise zu gewinnen und dem Fernsehpublikum unvergleichliche Unterhaltung zu bieten. Chucks Motivation, sein Leben zu riskieren, ist seine Tochter Katey, die von einem Zombie infiziert wurde und nun täglich eine Dosis des Medikaments Zombrex benötigt, um zu verhindern, dass sie sich in einen lebenden Toten verwandelt. Zombrex ist wirksam, aber auch sehr teuer, da es das einzige Medikament auf dem Markt ist, das Menschen retten kann, die von Zombies infiziert wurden.