Nachdem die Menschheit die Chimera-Invasion in Europa tapfer abgewehrt hat, muss sie nun ihren letzten Kampf an den Küsten der Vereinigten Staaten führen.

Resistance 2, entwickelt von Insomniac Games mit Technologie der dritten Generation für die PS3, bietet beispielloses Online-Gaming mit kooperativen Kampagnen, bei denen bis zu acht Spieler zusammenarbeiten, sowie Schlachten mit bis zu 60 Spielern.
Resistance 2 begleitet Lieutenant Nathan Hale, während er kämpft, um die Menschheit vor den unaufhaltsamen Chimera zu schützen. Hale muss auch gegen das Virus kämpfen, das droht, ihn in die Kreaturen zu verwandeln, gegen die er kämpft.