Die Handlung des Spiels führt uns zurück ins Jahr 1998, in die fiktive Stadt Racoon City, zwei Monate nach der Zombie-Apokalypse (wie sie im Prequel Resident Evil, 1996, stattfand).

An einer Tankstelle außerhalb der Stadt versuchen Leon und Claire, zwei Überlebende der Apokalypse, ihre Ziele zu vereinen und vor den Zombies und Monstern zu fliehen, die durch das T-Virus des bösen Pharmaunternehmens Umbrella erschaffen wurden.

Der unerfahrene Polizist und die Studentin setzen nach ihrer Flucht von der Tankstelle die Polizeistation der Stadt als Treffpunkt fest, ohne zu wissen, dass diese zu einem Hort von Zombies geworden ist. Da sie zu unterschiedlichen Zeiten dort ankommen, verhindern die Zombies ihr Zusammentreffen, und so beginnt sich der Faden einer besonders erschreckenden und gruseligen Geschichte zu entfalten, die für jeden der beiden Protagonisten unterschiedlich ist.

Mit über 3 Millionen Verkäufen in der ersten Woche nach der Veröffentlichung verspricht das Spiel große Spannung und weckt Erinnerungen an unsere Kindheit, als der erste Titel ursprünglich veröffentlicht wurde, da es sich um ein Remake des mittlerweile klassischen Resident Evil 2 für PS1 (1998) handelt.