In einem fehlgeschlagenen alchemistischen Ritual verlor Edward Elric seinen Arm und sein Bein, und sein Bruder Alphonse wurde nichts anderes als eine Seele in einer Rüstung. Ausgestattet mit mechanischen "Auto-Mail"-Gliedmaßen wird Edward zum Staatsalchemisten und sucht nach dem einen Ding, das seinen Bruder und sich selbst wiederherstellen kann... dem legendären Stein der Weisen.

Ed kehrt nach Resembool zurück und trifft nach vielen Jahren zum ersten Mal seinen entfremdeten Vater Hohenheim. Obwohl ihr Treffen kurz und angespannt ist, kommt Ed mit der Offenbarung davon, dass Al's Körper irgendwo noch am Leben ist. Aber bevor die neu belebten Brüder danach suchen können, kehrt Scar zurück und katalysiert eine ungewöhnliche Allianz zwischen den Elric-Brüdern, Prinz Lin von Xing und Oberst Mustang. Obwohl sie hoffen, Scar zu benutzen, um einen Homunculus anzulocken, werden die Jäger zu Gejagten, als Gluttony sich als zu mächtig erweist.