Drifter auf der Suche nach Arbeit, George und sein kindlicher Freund Lennie, haben nichts auf der Welt außer den Kleidern auf ihrem Rücken - und einem Traum, dass sie eines Tages ihr eigenes Land haben werden. Schließlich finden sie Arbeit auf einer Ranch im Salinas Valley in Kalifornien, aber ihre Hoffnungen werden zunichte gemacht, als Lennie - der gegen extreme Grausamkeit, Missverständnisse und Eifersucht kämpft - zum Opfer seiner eigenen Stärke wird. 

Indem er universelle Themen der Freundschaft und geteilter Vision behandelt und den einsamen und enteigneten Menschen Amerikas eine Stimme gibt, bleibt "Von Mäusen und Menschen" Steinbecks erfolgreichstes Werk, das sowohl als Roman, Broadway-Stück als auch in drei gefeierten Filmen Erfolg hatte.